Madrasah Aliyah Negeri 5 Kabupaten Cirebon merupakan Madrasah Aliyah yang dialihstatuskan. Awalnya bernama Madrasah Aliyah An-Nashuha Kalimukti. Oleh karena itu sejarah perkembangan Madrasah Aliyah Negeri 5 Cirebon tidak terlepas dari sejarah perkembangan Pondok Pesantren An-Nashuha dan Madrasah Aliyah Negeri 5 Cirebon sebagai bagian dari Pondok Pesantren

Madrasah Aliyah An-Nashuha didirikan pada tahun 1996 dan dalam perkembangannya  sangat cepat. Sehingga pada tahun 2009, berdasarkan Keputusan Menteri Agama RI No. 151 / 2009, Madrasah Aliyah An-Nashuha secara resmi menjadi Madrasah Aliyah Negeri (MAN) Kalimukti dan siap mensejajarkan dirinya dengan lembaga-lembaga pendidikan menengah lainnya.Untuk memenuhi tuntutan dunia pendidikan pula, pada tahun 2011 MAN 5 Cirebon memperoleh Akreditasi dari Badan Akreditasi Nasional Sekolah-Madrasah dengan Nilai A, dan pada tahun 2015 juga memperoleh Akreditasi A.